תחומי מחקר:
תחומי המחקר במעבדה מתמקדים במסלולים ביולוגיים המעורבים בהפרעות פסיכיאטריות תוך שימוש במודלים של מכרסמים, בשורות תאים ודגימות ממקור אנושי בשיטות ביולוגיות ומולקולריות שונות, כוללNext generation sequencing (NGS).
סכיזופרניה/פסיכוזות
תסמונת החסר בכרומוזום 22 (22q11.2DS) מאופיינת בתסמינים גופניים רבים ובמגוון הפרעות פסיכיאטריות, כולל פסיכוזות (44%) וסכיזופרניה בפרט (30%). זיהוי שינויים מולקולריים, גנטיים ואפיגנטיים, באזור החסר 22q11.2 וכן בגנום כולו יכול להוביל לגילוי מסלולים ביולוגיים המעורבים בהתפתחות הסכיזופרניה ולתת מענה ליצירת טיפול תרופתי יעיל. שיטות ה-NGS, כולל ריצוף האקסום (WES), האפיגנום (EWS), הטרנסקריפטום (RNA Seq) ו-CGH-array, מאפשרות לזהות שינויים ברמת ה-DNA וה-RNA. אנליזה ביואינפורמטית של הנתונים המתקבלים מאפשרת לזהות מסלולים ומנגנונים ביולוגיים שיכולים להיות מעורבים בפתופיזיולוגיה של סכיזופרניה (Fig 1-4).
תסמינים הקשורים למערכת החיסון שבאים לידי ביטוי בתסמונת 22q11.2DS מאפשרים לנו לחקור את הקשר שבין שיבוש במערכת החיסון והתפתחות פסיכוזות (Fig. 5), קשר שקיבל חיזוק בשנים האחרונות במחקרים גנטיים ואימונולוגיים רבים.
Fig. 1-2 Risk gene-set and pathways in 22q11.2 deletion-related schizophrenia: a genealogical molecular approach (Michaelovsky E*, Carmel M* et al, 2019 Transl Psych)
Fig. 3-4 Differential methylation of imprinting genes and MHC locus in 22q11.2 deletion syndrome-related schizophrenia spectrum disorders (Carmel M*, Michaelovsky E* et al, 2020 World J Biol Psychiatry)
Fig. 5 Mean CRP levels for psychotic 22q11.2DS vs. non psychotic 22q11.2DS vs. controls Elevated proinflammatory markers in 22q11.2 Deletion Syndrome are associated with psychosis and cognitive deficits (Mekori-Domachevsky E. et al, 2017 J Clin Psychiatry)
פרויקט נוסף במעבדתנו עוסק ברפואה מותאמת אישית. שלושים אחוז מחולי הסכיזופרניה אינם מגיבים לטיפול התרופתי הסטנדרטי ומטופלים בקלוזפין, תרופה בעלת בעל תופעות לוואי משמעותיות. כ-30% מתוך החולים שמטופלים בקלוזפין אינם מגיבים כלל לטיפול. בעזרת מודלים מעבדתיים לסכיזופרניה אנחנו מנסים לברר מהו מנגנון הפעולה הייחודי של קלוזפין.
במימד הקליני, דגימות דם של חולים שעמידים לטיפול בקלוזפין נבדקים ביוכימית ומולקולרית בהשוואה לחולים מגיבים. תוצאות המחקר יכולים לסייע לזיהוי המנגנון הפרמקולוגי שמעורב בהשפעה המיטיבה של התרופה ולתרום לטיפול יעיל ואישי בסכיזופרניה.
הפרעות מצב רוח (הפרעות חד/דו-קוטביות)
אנו חוקרים את מעורבות משק הנוזלים ותהליכי דלקת במוח ובהיקף, ועליה בחדירות מחסום דם מוח (BBB) כגורמים להתפתחות הפרעות מצב רוח במודלים מעבדתיים של דיכאון. אנו בוחנים מעורבות נוגדי דיכאון וליתיום בוויסות סמנים דלקתיים, משק הנוזלים ובחדירות ה-BBB בהפרעות מצב רוח (Fig. 6). במימד הקליני, נבדקים סמנים אלו בדגימות של חולים הלוקים בדיכאון.
Fig. 6 Chronic mild stress and lithium treatment regulate hippocampal Aquaporin-4 (AQP4) expression Regulatory effect of lithium on hippocampal blood-brain barrier integrity in a rat model of depressive-like behavior (Taler M. et al, 2020 Bipolar Disord)
דמנציה מטבולית
בשיתוף פעולה עם צוות המעבדה לחקר ההשמנה והסוכרת, בראשותו של ד"ר קונסטנטין בלוך, יצרנו מודל חדש ((Intracerebroventricular administration of streptozotocin, icv-STZ של דמנציה מטבולית הקשורה להתפתחות תנגודת לאינסולין במוח. על מנת לשפר ולעכב התפתחות ליקוי קוגניטיבי וביטויי התסמונת המטבולית בפריפריה, פתחנו שיטת טיפול המושתתת על השתלת איי לבלב במוח. השתלת האיים בחלל התת עכבישי של הגולגולת יכולה לשמש כטיפול מבטיח בדמנציה מטבולית (Fig. 7).
Fig.7 Characteristics of grafted islets in icv-STZ rats
Grafted islets located onto the cerebral cortex: H&E staining (D), insulin, glucagon and DAPI staining (E), proinsulin, Glut2 and DAPI staining (F).
Long-term effects of intracranial islet grafting on cognitive functioning in a rat metabolic model of sporadic Alzheimer’s disease-like dementia (Bloch K et al, 2020 Plos One)