אנדוקרינולוגיה מולקולרית וסוכרת

אנדוקרינולוגיה מולקולרית וסוכרת
ראש המעבדה: פרופ' משה פיליפ
טלפון: 054-4795995
דוא"ל: [email protected],
מנהל/ת המעבדה:
ד"ר גליה גת-יבלונסקי
טלפון: 03-9376133
דוא"ל: [email protected]
צוות מחקר:
    עובדות מחקר: ביאנה שטייף (M.Sc.), מיטל בר- מייזלס (M.Sc)    
סטודנטים:
    סטודנטים לתואר שני: חן מנחם    
תחומי מחקר:

תקציר נושאי המחקר במעבדה

המעבדה עוסקת בחקר התהליכים המשפיעים על קומה וגדילה לינארית בילדים, תוך שותפות עם המחקר הקליני המתנהל במכון לאנדוקרינולוגיה וסוכרת בשניידר. המחקר במעבדה הוא מחקר בסיסי שנועד לזהות מנגנונים חדשים החשובים לתהליך הגדילה ועל סמך כך להציע אפשרויות ניטור וטיפול חדשניות. מדי שנה מגיעים למכון לאנדוקרינולוגיה וסוכרת כ1500 ילדים שלהם קומה נמוכה מאוד, למרות פרופיל הורמונאלי תקין. מכאן עלתה המחשבה כי ייתכן והפגם נעוץ באיבר המטרה, לוחית הגדילה, או במערכת מפקחת שטרם התגלתה. המודל שבחרנו ממנף את הקשר הידוע שבין תזונה וגדילה, אשר הבסיס המולקולארי שלו טרם פוענח.

1.               אחת מן התגליות פורצות הדרך שעשינו היא כי לפטין, ההורמון המופרש מתאי השומן ומהווה בקר לצריכת מזון והוצאת אנרגיה, משפיע על התארכות לוחית גדילה הן בתרבית והן בחיות שלמות. הראינו באופן חד משמעי כי ללפטין יש השפעה ישירה על התארכות העצמות וכי הזרקת לפטין לחיות במצב של תזונת חסר מפצה ומונעת את העצירה בגדילה. הצלחנו להראות כי ללפטין יש קולטנים ספציפיים ופעילים בלוחית הגדילה וכי העברת הסיגנל של לפטין נעשית דרך חלבונים שמעורבים בבקרה על התארכות והתמיינות לוחית הגדילה כגון PTHrP וIhh , כי מערכת העברת המסרים נעשית דרך Jak/Stat3  ו ERK וכי ללפטין השפעה ישירה על יצור קולגן מטיפוס X המתבטא רק בזמן התמיינות סופית של כונדרוציטים (תאי סחוס). בשנים האחרונות מצאנו במחקר בחיות מעבדה כי רמות גבוהות של לפטין, בעיקר בתקופת גיל ההתבגרות עלולות לגרום לעצירת גדילה וזאת בשל ההשפעה של לפטין על ביטוי של ארומטז, אנזים אשר גורם להפיכת ההורמון טסטוסטרון לאסטרוגן. כך שבד בבד עם השפעתו על האצת גדילה הוא גם גורם להצטמקות לוחית הגדילה ולסיום תהליך ההתארכות של העצמות. תוצאות אלה נתמכות ע"י מחקר קליני שנעשה במקביל במכון לאנדוקרינולוגיה בשניידר שבו הראו שילדים שמנים עלולים לקפח את קומתם הסופית.

2.               פן נוסף של המחקר מתמקד בזיהוי סמן גדילה (ביומרקר) מדויק בדם אשר רמתו תהווה מדד לתהליך גדילה פעיל ותוכל לתת אינדיקציה לתגובה לטיפול בילדים נמוכי קומה. כיום בהעדר סמן רגיש אין דרך לעקוב אחר התגובה לטיפול פרט למדידת השינוי בגובה, כלומר מחייב טווחי פעולה ארוכים מאוד. לממצאים אלה משמעות רבה הן בתחום האבחון והם בתחום הטיפול.

3.               במקביל מתקיים מחקר מקומי בלוחית הגדילה: לשם כך העמדנו במעבדה מודל במכרסמים (עכברים וחולדות) של גדילת catch up תלוית תזונה. מודל in-vivo זה מאפשר לבחון את השינויים המידיים בתוך לוחית הגדילה בתקופת גדילת ה-catch-up שמתרחשת אחרי הסרה של הגבלת מזון. בבדיקת שינויים בפרופיל ביטוי הגנים בלוחית הגדילה מצאנו כי ישנם מספר רב של גנים המשתנים תחת פרוטוקול השינוי התזונתי והחזרה לגדילה מהירה, וכי שני התהליכים מתאפיינים בפרופיל ביטוי ייחודי, מה שעשוי להצביע על גנים הקשורים לתהליך גדילה מואץ או להעיד על סיבות ל catch up לא מושלם. בין גורמי השעתוק המושפעים ביותר מן התהליך זיהינו את גורם השעתוק HIF-1α , וכן מיקרו רנ"א שונים ואנזימים ממשפחות הHDAC. מודל טרנסגני שפיתחנו בעכברים מראה כי עכברים שבהם פגענו באופן ספציפי בלוחית הגדילה, בגן לSIRT1  שהוא HDAC המתבטא בין היתר גם בלוחית הגדילה עצמה, מגיבים פחות טוב לשינויים בתזונה, הלוחיות שלהם פחות מאורגנות והגדילה שלהם משמעותית פחות יעילה.

4.               אנליזת מיקרוביום שעשינו לחיות במצבי תזונה שונים הראתה כי הגבלת תזונה משפרת את מבנה המיקרוביום כפי שנצפה גם בהשוואה ביו אנשים שמנים ורזים, כמו כן הראינו כי תזונה המבוססת על חלבון חלב משפרת את מבנה המיקרוביום וכי יש משמעות לסוג החלבון והשומן שבתוך המזון ולא רק לכמות הקלוריות ולמקרו נוטריאנטים. בכוונתנו להמשך ולחקור כיוון זה גם במודלים של חיות וגם בילדים, ממצאים אלה מאפשרים לנו להציע שיפורים לתוסף המזון שפותח במכון לאנדוקרינולוגיה לטיפול בילדים נמוכים ורזים.

פרויקטים עתידיים

1.       הבנת התהליכים שנפגעו בחיות הטרנסגניות

2.       השפעה של תזונה על גדילה בחיות שחסרות הורמון גדילה

3.       השפעת חלבונים שונים בתזונה על יעילות הגדילה לינארית

4.       מעורבות מיקרוביום בתרגום ההשפעה של תזונה על גדילה

5.       זיהוי ביומרקרים רגישים לגדילה – לשינוי בתזונה וכו'

6.       זיהוי מוקדם של נוגדנים לסוכרת מסוג 1 (אוטו-אימונית) בילדים צעירים מהאוכלוסייה הכללית

 

Picture1

פרטי איש קשר
גליה גת-יבלונסקי נייד: 050-7658446
ליצירת קשר עם המעבדה לאנדוקרינולוגיה מולקולרית וסוכרת, השאירו פרטים: